Bap1 y neoplasias melanocíticas / Bap1 and melanocytic neoplasms

El melanoma maligno cutáneo (MMC) es un cáncer genéticamente heterogéneo, en cuya patogénesis participarían varios genes. Algunos de estos activan la vía MAP kinasa (BRAF, NRAS, KIT, NF1), mientras que otros confieren una mayor susceptibilidad a melanoma familiar, como CDKN2A, CDK4, MITF y BAP1. BAP1 (BRCA1-associated-protein 1) ha sido descrito como una proteína que se une a BRCA1 para inhibir el crecimiento celular. Actualmente se sabe que es producto de un gen supresor de tumores (denominado BAP1) y que actúa como una enzima con actividad deubiquitinasa, la cual se asocia a varios complejos de proteínas, regulando diversas vías celulares relacionadas con el ciclo celular, diferenciación y muerte celular, así como también gluconeogénesis y respuesta a daño del ADN. Tanto su actividad deubiquitinasa como su localización nuclear son relevantes para su función en la supresión de tumores.

Malignant cutaneous melanoma (MMC) is a genetically heterogeneous cancer and various genes participate in its pathogenesis. Some of these genes activate the MAP kinase pathway (BRAF, NRAS, KIT, NF1) and others are related to a higher susceptibility to familial melanoma like CDKN2A, CDK4, MITF y BAP1. BAP1 (BRCA1-associated –protein 1) has been described as a BRCA1-binding protein inhibiting cell growth. This protein is a product of a gene with tumor suppressor activity, the protein being a deubiquitinase associated to multiple protein complexes regulating various cellular pathways, including the cell cycle, differentiation and cell death, as well as gluconeogenesis and DNA damage response. Both deubiquitinase activity and location to the nucleus are relevant to its tumor suppressor function.

Genética molecular del melanoma familiar: revisión del tema y aplicación clínica / Genetics of familial cutaneous melanoma

El melanoma maligno cutáneo (MMC) representa el 4 por ciento del total de los tumores malignos de piel, dando cuenta del 80 por ciento de las muertes producidas por cáncer cutáneo. La sobrevida a cinco años de individuos portadores de enfermedad metastásica se estima en 14 por ciento. Las formas de presentación incluyen una variante esporádica y otra familiar o hereditaria. En ambas el papel de diferentes mutaciones genéticas que otorgan susceptibilidad al desarrollo de MMC es indiscutido, así como la interacción entre las características genéticas del individuo y eventos ambientales. En el MMC familiar se han establecido dos genes de alta susceptibilidad con diferente penetrancia y frecuencia: CDK4 y CDKN2A. CDKN2A (Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A) es el más importante gen de susceptibilidad a MMC, cuyas mutaciones se han identificado en aproximadamente un 40 por ciento de familias que presentan tres o más casos de MMC. Las características clínicas asociadas a la mutación de CDKN2A son número elevado de individuos afectados por MMC dentro de una familia, MMC primario múltiple y presencia conjunta de MMC y cáncer de páncreas dentro de una familia. En Chile de desconoce la frecuencia y tipos de mutaciones que afectan a CDKN2A en familias con predisposición a MMC familiar.

Cutaneous malignant melanoma (CMM) represents 4 percent of all malignant skin tumors and accounts for 80 percent of deaths related to cutaneous cancer. 5-year survival rates in individuals with metastatic disease is around 14 percent. An hereditary or familial variant of CMM has been identified. It is related to different mutations of so-called susceptibility genes as well as to interactions between genetic characteristics and environmental factors. Familial CMM is related to two genes of elevated susceptibility, penetrance, and frequency: CDK4 and CDKN2A (Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A). CDKN2A is the most important susceptibility gene and its mutations have been identified in approximately 40 percent of the families bearing three or more members with CNM. Clinical features associated to CDKN2A mutations are elevated number of family members with CMN, multiple primary CMM, and the presence of both CMN and pancreatic cancer in the same family. In Chile, the incidence and mutation variants of CDKN2A in families with CMM is unknown.

Colagenosis perforante reactiva adquirida: Caso clínico / Acquired reactive perforating collagenosis: Report of two cases

Acquired reactive perforating collagenosis is a perforating dermatosis characterized by transepidermal elimination of collagen. It is frequently associated to diabetes mellitus and chronic renal insuffciency, but it is also related to other systemic diseases. The lesions tend to resolve once the underlying condition is treated. We report two patients with the condition. A 65 year-old diabetic female on hemodialysis consulted for multiple itching cutaneous ulcers lasting one year. On physical examination, hyperpigmented papules and nodules were observed. A 65 year-old female with chronic renal failure in hemodialysis consulted for itching lesions in hands, forearms and arms. On physical examination, hyperpigmented lesions with ulcers, erosions and crusts were observed. In both cases, the pathological study of the lesions disclosed a reactive perforating collagenosis.

Manifestaciones cutáneas de los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) / Cutaneous manifestations of epidermal growth factor receptor inhibitor

Los Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFRI) son nuevos agentes terapéuticos para el manejo de cánceres como el de pulmón y colorrectal en etapas avanzadas. Pueden ser anticuerpos monoclonales contra el EGFR (Cetuximab, Panitumumab) o inhibidores tirosin-kinasa de bajo peso molecular (Gefitinib, Erlotinib). Estos agentes han demostrado tener un perfil toxicológico sistémico reducido, pero casi siempre producen efectos secundarios a nivel cutáneo. El propósito de este trabajo es revisar los principales efectos cutáneos de estos medicamentos, su fisiopatología y eventuales alternativas terapéuticas, para mejorar así la adherencia al tratamiento.

Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors (EGFRI) are new agents for the treatment of cancers, such as advanced stages of lung and colorectal cancer. They can be monoclonal antibodies against EGFR (Cetuximab, Panitumumab) or low molecular weight EGFR tyrosine kinase inhibitors (Gefitinib, Erlotinib). These agents have demonstrated to have reduced systemic toxicity, but almost always cause secondary dermatologic effects. We review the main cutaneous effects of these drugs, their pathophysiology and possible therapeutic alternatives, to improve patient compliance.

Detección de virus papiloma humano (mucoso y asociado a epidermodisplasia verruciforme) en carcinomas basocelulares y espinocelulares cutáneos de pacientes inmunocompetentes / Detection of human papillomavirus in basal and squamous cell carcinoma of immunocompetent patients

Estudios epidemiológicos y experimentales han confirmado el rol del Virus Papiloma Humano (VPH) en la patogénesis del cáncer de piel no melanoma (CCNM) en pacientes inmunosuprimidos, con epidermodisplasia verruciforme (EV) y en pacientes trasplantados. El rol que juega este virus en pacientes inmunocompetentes está aún por ser demostrado. Objetivos: Determinar la presencia de VPH mucosos y EV relacionados en tumores cutáneos no melanoma, queratosis actínicas y en piel sana de pacientes inmunocompetentes.Material y Métodos: Se analizaron 19 biopsias de tumores de 18 pacientes con carcinomas basocelulares, 10 biopsias de 4 pacientes con carcinomas espinocelulares, 4 biopsias de 3 pacientes con queratosis actínicas; y 33 biopsias de piel perilesional de nevos extirpados de 33 sujetos control. Todas estas muestras fueron analizadas mediante PCR usando primers estandarizados para la búsqueda de VPH mucosos (partidores GP5+/GP6+) y EV-VPH (partidores CP65-CP70 y CP66-CP69). Resultados: No se detectaron VPH mucosos ni EV relacionados en ninguna de las muestras analizadas.Discusión: Las biopsias de los pacientes inmunocompetentes no se asociaron a una infección detectable por VPH. Este estudio no apoya la asociación en nuestra población entre la infección por VPH y el desarrollo de cáncer de piel no melanoma en sujetos inmunocompetentes.

Epidemiological and experimental studies have confirmed the role of human papillomavirus (HPV) in the pathogenesis of non-melanoma skin cancer (NMSC) in immunosuppressed patients, in patients with epidermodysplasia verruciformis (EV), and in recipients of organ transplant. The role of this virus has not yet been demonstrated in immunocompetent patients. Objectives: To determine the presence of mucosal HPV and EV-HPV in non-melanoma cutaneous tumors, actinic keratosis and healthy skin in immunocompetent patients.Methods: 19 tumor biopsies (fresh frozen tissue) from 18 patients with basal cell carcinoma, 10 biopsies from 4 patients with squamous cell carcinoma, and 4 biopsies from 3 patients with actinic keratosis, as well as 33 biopsies of perilesional skin from nevi from 33 control subjects. All samples were analyzed via polymerase chain reaction (PCR) using standardized consensus primers for the detection of mucosal HPV (GP5+/GP6+) and EV-HPV (CP65-CP70 and CP66-CP69). Results: Mucosal HPV and EV- HPV were not detected in any of the biopsies of the study patients, despite external positive controls and excellent DNA quality.Conclusions: The biopsies of the immunocompetent patients were not associated with a detectable HPV infection. Our data do not support the role of HPV as an etiologic factor in NMSC in immunocompetent patients.

Actualización de los factores pronósticos del melanoma maligno / Prognostic factors for malignant melanoma: updates

Introducción: En el año 2002, el American Joint Committee of Cancer (AJCC) propuso un nuevo sistema de etapificación para el MM a partir de factores pronósticos independientes. Se ha visto que existen otros factores que no fueron analizados que podrían modificar el pronóstico. Método: Se revisaron en la literatura los factores pronósticos clínicos e histopatológicos del melanoma descritos hasta la fecha. Se consideraron los niveles de evidencia y la aplicación clínica. Resultados: Según los criterios del AJCC, para el estadio I y II, los factores pronósticos son el índice de Breslow, nivel de Clark para el grupo <1mm y la presencia de ulceración. Para el estadio III, importa el número de linfonodos comprometidos (1vs 2-3 vs >3), enfermedad micro o macrometastásica, metástasis en tránsito y satélites. Para el estadio IV, el sitio de metástasis y los valores de LDH. Se ha visto que el sexo masculino, edad avanzada y tumores localizados en extremidades son factores pronósticos adversos. A pesar que aún no se recomienda el uso rutinario del índice mitótico, se ha postulado que sería un factor pronóstico más importante que la ulceración. La presencia de regresión e invasión linfovascular serían otros factores histopatológicos de mal pronóstico. Los mecanismos moleculares de la tumorogénesis pueden mejorar la predicción del pronóstico del paciente.Conclusión: Si bien el sistema de etapificación actual provee una excelente herramienta para determinar un pronóstico general, el uso de factores pronósticos recientemente identificados permitirá realizar un pronóstico más preciso y más individualizado.

Introduction: In 2002, the American Joint Committee of Cancer (AJCC) proposed a new system for staging MM from independent prognostic factors. It appears that there are other factors that were not analyzed that could change prognosis. Method: We reviewed the literature on the clinical and pathological prognostic factors of melanoma described so far. Evidence levels and clinical application were considered.Results: According to the AJCC, the criteria for stage I and II prognostic factors are: Breslow index, Clark level for the < 1mm group, and the presence of ulceration. For stage III, the number of adenopathies involved (1vs 2-3 vs.> 3), micro or macro metastatic disease, metastases in transit and satellites are important. For stage IV, the site of metastasis and values of LDH. Adverse prognostic factors appear to be: male, elderly and having tumors in the extremities. Although the routine use of mitotic index has not been recommended yet, it has been postulated that this may be a prognostic factor more than important ulceration. The presence of regression and linfovascular invasion are other histopathological elements of poor prognosis. The molecular mechanisms of tumor formation can make prognosis more precise and individualized. Conclusion: Although the current staging system provides an excellent tool to determine an overall prognosis, the use of newly identified prognostic factors will permit a more accurate and more individualized prognosis.

Manifestaciones cutáneas de las picaduras y mordeduras por algunos artrópodos en Chile / Skin manifestations of bites and stings of some arthropods in Chile

Gran cantidad de especies de artrópodos pueden afectar al hombre, siendo atraídos hacia el huésped por el calor corporal, la sudoración, el dióxido de carbono del aire exhalado, el olor corporal, la microflora cutánea, la sobreinfección bacteriana y ciertos colores en la vestimenta. Estos, entre otros factores, contribuyen a una mayor susceptibilidad a mordeduras y picaduras y son motivo frecuente de consulta en la práctica médica. En esta revisión se profundizará en las manifestaciones cutáneas del huésped frente a la agresión de algunos artrópodos, considerando un rango de manifestaciones clínicas frecuentes, desde las que no ofrecen dificultades diagnósticas (e. g. urticaria papular, prurigo, pediculosis), aquellas más raras (e.g. causados por insectos foráneos, viajes, tungiasis) y a cuadros severos que pueden comprometer la vida del paciente (e.g. loxoscelismo, shock anafiláctico

Enfermedades cutáneas producidas por algunos artrópodos en Chile / Cutaneous diseases caused by some arthropods in Chile

Existen muchos artrópodos que afectan al hombre y a animales. Algunos artrópodos sólo producen manifestaciones cutáneas o sistémicas, otros son vectores de diversas enfermedades. Las picaduras y mordeduras de artrópodos son un motivo de consulta muy frecuente en la práctica dermatológica diaria, la mayoría de diagnóstico y tratamiento fácil, sin complicaciones. A veces, sin embargo, las manifestaciones puden ser tan greves que producen la muerte. En ocaciones, por ejemplo, en pacientes que han viajado al extranjero, el diagnóstico de las lesiones puede ser difícil, y es necesario profundizar en los diagnósticos diferenciales. En este artículo revisamos las patologías cutáneas más frecuentes producidas por distintos artrópodos de las clases Insecta y Aracnida, tales como abejas, pulgas, moscas, chinches, vinchucas, arañas y escorpiones. Se describen con detalle las distintas manifestaciones cutáneas y sistémicas y se entregan algunos elementos teóricos en el tratamiento de éstas

Marcadores cutáneos congénitos de patología del sistema nervioso central / Cutaneous birthmarks and central nervous system malformations

Se revisan los principales marcadores cutáneos congénitos de patología del sistema nervioso central, tanto los de disrafias del tubo neural, como los marcadores cutáneos no asociados a este fenómeno. Es importante tener un alto índice de sospecha al evaluar neonatos y lactantes, dado que un diagnóstico precoz puede modificar el pronóstico neurológico, mejorando la calidad de vida de estos pacientes